BUSINESS WIRE: Neue Daten enthüllen die Rolle des SARS-Cov-2-Spike-Proteins bei der Covid-19-assoziierten Koagulopathie

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Bahnbrechendes Verständnis der Wechselwirkung zwischen Spike und dem menschlichen Östrogenrezeptor Alfa liefert Erkenntnisse für eine neue Generation von Anti-SARS-CoV-2- und Pan-Coronavirus-Impfstoffen 

• Italienische und US-amerikanische Forscher haben herausgefunden, wie das SARS-CoV-2-Spike-Protein mit dem menschlichen Östrogenrezeptor-α (ERα) interagiert und zu einer schweren Koagulopathie führt, die bei COVID-19-Patienten beobachtet wird.
• Die neuen Daten – Nature’s Signal Transduction and Targeted Therapy– zeigen, dass Punktmutationen in der Sequenz des SARS-CoV-2 Spike (S)-Proteins dessen gerinnungsfördernde Wirkung aufheben, ohne die Immunogenität zu beeinträchtigen.
• Die Ergebnisse liefern instruktive Erkenntnisse für die Entwicklung von Impfstoffen ohne Östrogenrezeptor-vermittelte Nebenwirkungen für alle Coronavirus-Stämme und andere virale Infektionen.

MAILAND, Italien und SAN MATEO, Kalifornien --(BUSINESS WIRE)-- 24.05.2023 --

Dompé farmaceutici gab heute neue, von Experten geprüfte Daten bekannt, die belegen, dass kleine Änderungen in der SARS-CoV-2-Spike (S)-Proteinsequenz dessen gerinnungsauslösende Wirkung aufheben können¹. Die Tendenz des Spike-Proteins, Entzündung und Gerinnung zu stimulieren, wurde mit der in Lunge, Herz und Nieren von COVID-19-Patienten beobachteten Koagulopathie in Verbindung gebracht, wobei ähnliche und äußerst seltene Auswirkungen bei einer Minderheit der Patienten beobachtet wurden, die COVID-19-Impfstoffe erhielten.

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Daten aus der EXSCALATE-Supercomputing-Berechnung sagten eine mögliche Funktion von Spike (S) als Co-Faktor für die menschliche ERα-Kernsignalisierung voraus. Diese Interaktion wird durch ein LXD-ähnliches Motiv des Kernrezeptor-Co-Regulators (NRC) vermittelt, das auf der S2-Untereinheit des viralen Proteins und im Bereich der Aktivierungsfunktion 2 (AF-2) auf ERα vorhanden ist ². Diese Arbeit baut auf anderen neueren Studien^3,4 auf, die zeigen, dass Koagulopathie eindeutig mit der Interaktion des SARS-CoV-2 Spike (S)-Proteins mit dem menschlichen Erα zusammenhängt. Während zirkulierende Östrogene eine schützende Rolle spielen, indem sie die Immunantwort auf Infektionen regulieren, stimuliert die Modulation des ERα-Signals in SARS-CoV-2-infiziertem Lungengewebe entzündungsfördernde Signale, die zu Hypertrophie, Vasokonstriktion und Gefäßverschluss führen.
In dem neuen Artikel zeigten die Wissenschaftler des italienisch-amerikanischen Gemeinschaftsprojekts (mit dem Centro Cardiologico Monzino in Italien und dem National Institute on Drug Abuse sowie der Johns Hopkins School of Medicine in den USA), dass die Wechselwirkung zwischen dem Spike-Protein und ERα zu einem Anstieg des Gewebefaktors (TF) führt sowie zu einer allgemeinen gerinnungsfördernden Aktivität in zwei menschlichen Endothelzelllinien. Die Ergebnisse wurden durch eine Überexpression von S-Protein in Mäusen bestätigt. Diese gerinnungsfördernde Funktion von Spike in vitro und in vivo wurde in den Varianten der Spike-Proteine, die Mutationen in der Interaktionsdomäne mit ERα tragen, abgebaut oder stark verringert (wie von EXSCALATE vorhergesagt).

„Der Wert und Nutzen von Impfstoffen bei der Bekämpfung der COVID-19-Pandemie bleibt unbestreitbar und überwältigend im Vergleich zu den Risiken, die mit einer Infektion durch SARS-CoV-2 verbunden sind“, unterstreicht Maurizio Pesce, Forschungsgruppenleiter am Monzino Cardiology Center in Mailand, Italien und Initiator der Studie im Jahr 2021, die er gemeinsam mit Silvia Barbieri leitete, einer weiteren Forschungsgruppenleiterin bei Monzino: „Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse bei der Entwicklung der nächsten Generation von Impfstoffen berücksichtigt werden, um die verbleibenden Nebenwirkungen und Risiken zu reduzieren.“ Unsere Daten enthüllen auch eine neue Funktion des viralen Proteins bei der direkten Regulierung von Thrombose-assoziierten Faktoren. Dies hat eine weitreichende Bedeutung nicht nur für COVID-19, sondern auch für andere Virusinfektionen, die das Gerinnungsprofil von Patienten verändern.“

„Diese fortlaufende Forschung ist von entscheidender Bedeutung, um die pathogenetischen Mechanismen im Zusammenhang mit einer SARS-CoV2-Infektion und die kausalen Mechanismen einiger seltener Nebenwirkungen des COVID-19-Impfstoffs zu verstehen“, sagt Marcello Allegretti, Chief Scientific Officer von Dompé farmaceutici. „Die fortlaufend wachsenden Daten zeigen eine gut konservierte Region mit den gleichen Eigenschaften des LXD-ähnlichen Motivs, das auf der S2-Untereinheit des viralen Proteins vorhanden ist, auch in anderen Coronaviren. Diese Beweise könnten neue Szenarien für die „Pan-Coronavirus“-Impfung eröffnen. Wir freuen uns, einen Weg für weitere Strategien zur Verfeinerung zu identifizieren, um durch zukünftige Impf- und Auffrischungsinitiativen noch stärkere Vorteile zu ermöglichen.“

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Über Dompé
Dompé ist ein privates, schnell wachsendes internationales biopharmazeutisches Unternehmen mit Sitz in Mailand, Italien, das auf eine Tradition von 130 Jahren medizinischer Innovation zurückblickt. Die Forschungs- und Entwicklungsabteilung des Unternehmens stützt sich auf EXSCALATE, eine intern entwickelte strukturbasierte virtuelle Screening-Plattform, die eine der leistungsstärksten Supercomputing- und KI-Plattformen der Welt nutzt. Heute beschäftigt Dompé weltweit mehr als 800 Mitarbeiter und unterhält ein US-amerikanisches Handelszentrum in der San Francisco Bay Area sowie eine Forschungs- und Entwicklungspräsenz in Boston.

Zukunftsgerichtete Aussagen
Diese Pressemitteilung bezieht sich auf bestimmte Informationen, die möglicherweise nicht mit den erwarteten zukünftigen Ergebnissen übereinstimmen werden. Dompé glaubt fest an die Solidität und Vernünftigkeit der dargelegten Konzepte. Manche Informationen unterliegen jedoch einem gewissen Grad an Ungewissheit bezüglich ihrer Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten und der erforderlichen Verifizierungen durch Regulierungsstellen. Daher kann Dompé zum jetzigen Zeitpunkt nicht garantieren, dass die Ergebnisse wie erwartet mit den obigen Informationen übereinstimmen werden.

<sup>1.  SS Barbieri et al. Relevance of the viral Spike protein/cellular Estrogen Receptor-α interaction for endothelial-based coagulopathy induced by SARS-CoV-2 -  Signal Transduction and Targeted Therapy - https://www.nature.com/articles/s41392-023-01488-3
2. Allegretti, M. et al. Repurposing the estrogen receptor modulator raloxifene to treat SARS-CoV-2 370 infection. Cell Death Differ. 29, 156-166 (2022). 371 - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34404919/
3. Wilcox et al. Sex Differences in Thrombosis and Mortality in Patients Hospitalized for COVID-19, Am J Cardiol. 2022 May 1; 170: 112–117 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8908016/
4. Science Advances - The SARS-CoV-2 spike protein binds and modulates estrogen receptors - eadd4150 (2022) 30 November 2022 - https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4150</sup>

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