BUSINESS WIRE: FORE Biotherapeutics präsentiert beim ASCO 2023 vielversprechende neue Daten aus der Phase-1/2a-Studie zu Plixorafenib (FORE8394) bei Patienten mit BRAF-mutierten, fortgeschrittenen soliden und ZNS-Tumoren

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• Positive Daten bestätigen das Potenzial von Plixorafenib, Patienten mit BRAF-mutiertem (V600+) Krebs einen signifikanten und dauerhaften Nutzen zu bieten

• In der V600+-Population wurde ein Nutzen sowohl bei MAPK-Inhibitor-naiven als auch bei vorbehandelten Patienten beobachtet, bei einer Gesamtansprechrate (ORR) von 37,5 % bzw. 16,7 % und einer medianen Dauer des Ansprechens (mDOR) von 32,3 Monaten bzw. 12,9 Monaten

• Plixorafenib zeigte bei MAPKi-naiven V600+-Patienten Hinweise auf eine dauerhafte Wirksamkeit mit einem medianen progressionsfreien Überleben (mPFS) von mehr als 2 Jahren

• Aufgrund des günstigen Nutzen-Risiko-Profils und des messbaren klinischen Ansprechens wurde einmal täglich 900 mg Plixorafenib mit Cobicistat als empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) bestimmt

PHILADELPHIA, Pennsylvania, USA --(BUSINESS WIRE)-- 27.05.2023 --

FORE Biotherapeutics präsentierte heute neue klinische Daten aus der Phase 1/2a-Studie zu Plixorafenib (FORE8394), einem neuartigen, niedermolekularen, oral verfügbaren selektiven Inhibitor der nächsten Generation von BRAF-Mutationen. Die Ergebnisse zeigen eine vielversprechende Aktivität als Einzelwirkstoff gegen BRAF-veränderte Tumoren, einschließlich primärer Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS), und werden in Präsentationen beim Annual Meeting 2023 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt, die vom 2. bis 6. Juni 2023 in Chicago (US-Bundestaat Illinois) stattfindet.

„Die aktualisierten Daten aus unserer Phase-1/2a-Studie unterstreichen das differenzierte klinische Profil von Plixorafenib“, berichtet Stacie Shepherd, MD, PhD und Chief Medical Officer bei FORE. „Plixorafenib hat sowohl eine vielversprechende Antitumoraktivität mit dauerhaftem Ansprechen als auch eine gute Verträglichkeit als Einzelwirkstoff bei Patienten mit fortgeschrittenen BRAF-veränderten Tumoren gezeigt. Dabei weist Plixorafenib ein überlegenes Sicherheitsprofil im Vergleich zu den bisher zugelassenen BRAF/MEK- und Pan-Rap-Inhibitoren auf.“

„Wie unsere Ergebnisse außerdem zeigen, werden mit der empfohlenen Phase-2-Dosis von 900 mg pro Tag mit Cobicistat bei Patienten über 10 Jahren die angestrebten wirksamen Expositionen erreicht. Diese Dosis verfügt zudem über das günstigste Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil“, so Shepherd weiter. „Wir freuen uns darauf, Plixorafenib in unserer laufenden globalen klinischen Phase-2-Korbstudie FORTE bei Patienten mit V600E-mutierten, primär rezidivierenden ZNS-Malignomen sowie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden und ZNS-Tumoren mit Nicht-V600-Mutationen weiter zu untersuchen.“

Die aktualisierten Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten der Phase-1/2a-Studie werden im Rahmen einer mündlichen Präsentation vorgestellt, während die Ergebnisse der Dosisoptimierung in einer Postersession präsentiert werden. Zum Datenstichtag 31. März 2023 haben 113 Erwachsene und Kinder ≥1 Dosis Plixorafenib unter kontinuierlichen Dosierungs- und Nüchternbedingungen in 28-tägigen Zyklen bis zur Progression der Erkrankung erhalten und sind in der Sicherheitspopulation enthalten. 42 Erwachsene (≥18 Jahre) erfüllten die Kriterien für die V600+-Wirksamkeitsanalyse bei einer ORR von 28,6 % auf Basis des bestätigten Ansprechens sowie einer mDOR von 17,8 Monaten. Eine zusätzliche Analyse wurde für die MAPKi-naive Untergruppe (N=24) vorgenommen. Für beide Analysen wurden Patienten mit Dickdarmkrebs aufgrund bekannter intrinsischer Resistenzwege ausgeschlossen. Es wurde ein breites Spektrum von Dosen (900 bis 3600 mg/Tag) und Dosisschemata mit und ohne Cobicistat, einem neuartigen CYP3A-Inhibitor, geprüft.

Wichtige Ergebnisse der laufenden Phase-1/2a-Studie

Highlights zur Wirksamkeit

• MAPKi-naive erwachsene V600+-Population (N=24, ohne CRC):
  • Bestätigtes und dauerhaftes Ansprechen und medizinischer Nutzen wurden bei verschiedenen Tumorarten beobachtet.
  • Die in dieser Population beobachtete klinische Aktivität umfasst 9 Fälle mit bestätigtem partiellem Ansprechen (PR) bei einer ORR von 37,5 %, eine mDOR von 32,2 Monaten und ein mPFS von 28,6 Monaten.

    • Im Bereich der primären ZNS-Tumoren wurde bei 6 von 10 Patienten, bei denen eine Wirksamkeit festgestellt werden konnte, ein partielles Ansprechen beobachtet. Sowohl bei hochgradigen als auch bei niedriggradigen Gliomen wurde ein dauerhaftes Ansprechen erzielt.

  • Die Patienten profitierten von einem langfristigen Nutzen und einer guten Verträglichkeit:
    • Drei V600+-Patienten mit papillärem Schilddrüsenkrebs sind seit mehr als sechs Jahren in Behandlung.
    • 4 der 10 Patienten mit primärem ZNS-Tumor sind seit über einem Jahr in Behandlung, darunter ein Patient mit Glioblastom, der seit 34 Monaten behandelt wird.

• Mit MAPKi vorbehandelte erwachsene V600+-Population (N=18, ohne CRC):
  • Die in dieser Population beobachtete klinische Aktivität umfasst 3 bestätigte Fälle von PR bei einer ORR von 16,7 %. Die mDOR betrug 12,9 Monate.
  • Bei zwei von zwei Patientinnen mit V600+-Eierstockkrebs wurde ein Ansprechen festgestellt. Beide hatten zuvor eine MAPKi-Behandlung erhalten, eine davon mit mehreren Behandlungsschemata und dokumentierter Krankheitsprogression (PD).

• BRAF-Fusions-Population (N=14):
  • Bei Patienten mit Tumoren, die keine BRAF-V600-Mutationen aufwiesen, wurden weiterhin klinische Aktivitäten beobachtet, darunter ein Patient mit metastasiertem Melanom, der vollständig auf die Behandlung ansprach und die Einnahme von Plixorafenib nach 5 Jahren bei einer DOR von über 55 Monaten fortsetzt.
  • Bei 8 Patienten blieb die Erkrankung stabil (bis zu 9,2 Monate und länger).
  • 4 Patienten werden weiterhin mit Plixorafenib behandelt.

Highlights zu Sicherheit und Verträglichkeit

• Plixorafenib zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil mit einer geringen Häufigkeit und niedrigen Schweregraden von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAE), die bei MAPKi-Therapien – darunter zugelassene BRAF/MEK-Inhibitor-Kombinationen – häufig auftreten.
  • Nur ein Teilnehmer brach die Behandlung wegen behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse ab.

• Symptomatische unerwünschte Ereignisse (AEs) waren überwiegend geringen Grades (Grad 1 oder 2) und umfassten Müdigkeit, Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen.

• Im Gegensatz zu frühen Daten zu zugelassenen BRAF-Inhibitoren als Einzelwirkstoff traten keine sekundären kutanen Hautmalignome auf.

„Diese Ergebnisse zeigen eine vielversprechende Aktivität von Plixorafenib gegen V600- und Nicht-V600-BRAF-mutierte Tumoren und insbesondere gegen primäre ZNS-Tumoren“, erklärt Macarena de la Fuente, MD, Associate Professor und Leiterin der Neuroonkologie am Sylvester Comprehensive Cancer Center der Universität Miami. „Da keine Anzeichen einer paradoxen Aktivierung des MAPK-Signalwegs bestehen und Plixorafenib langfristig gut verträglich ist, ist dieses Prüfpräparat optimal für weitere Untersuchungen bei rezidivierenden primären ZNS-Tumoren mit BRAF-V600E-Mutationen und inoperablen, lokal fortgeschrittenen und metastasierten, soliden Tumoren und primären ZNS-Tumoren mit BRAF-Fusionen geeignet.“

Ergebnisse der Dosisoptimierung

• 12 Patienten (10,6 %) befinden sich zum Datenstichtag noch in Behandlung. Die Gesamterfahrung mit Plixorafenib umfasst 80 Patientenjahre, darunter Patienten mit mehr als 7 Behandlungsjahren.
• Die häufigsten Gründe für einen Behandlungsabbruch sind das Fortschreiten der Erkrankung (n=65 [57,5 %]) und das klinische Fortschreiten (n=18 [15,9 %]). Bei 3600 mg/Tag plus Cobicistat kam es zu einem Behandlungsabbruch aufgrund eines Plixorafenib-bedingten AE.
• Messbares klinisches Ansprechen wurde bei allen Dosierungen mit einem breiten Behandlungszeitfenster beobachtet.
• Die höchste ORR wurde bei einer Tagesdosis von 900 mg Plixorafenib plus Cobicistat erzielt, wobei drei von vier V600+ MAPKi-naiven Patienten bei dieser einmal täglichen Dosis ein bestätigtes partielles Ansprechen zeigten. Bei höheren Dosen oder Expositionen wurde kein Anstieg der Wirksamkeit festgestellt.
• Diese Dosis erlaubte eine gute Verträglichkeit, maximale Dosisintensität und pharmakodynamisch aktive Expositionen. Dementsprechend wurde 900 mg Plixorafenib einmal täglich plus Cobicistat als optimale Dosis und RP2D für die weitere Entwicklung bestimmt.

„Wie die Ergebnisse der Phase-1/2a-Studie mit Plixorafenib belegen, ist 900 mg einmal täglich plus Cobicistat die optimale Monotherapie-Dosis und das optimale Behandlungsschema für diesen neuartigen Inhibitor von mutiertem BRAF“, ergänzt Eric Sherman, MD, Associate Attending Physician am Memorial Sloan Kettering Cancer Center. „Mit dem Ansprechen, das sowohl bei MAP-Kinase-naiven als auch bei zuvor behandelten Patienten beobachtet wurde, und der Tiefe der dauerhaften Remissionen hat Plixorafenib sowohl eine vielversprechende Verträglichkeit als Einzelwirkstoff demonstriert als auch ein dauerhaftes Ansprechen und einen langfristiges Nutzen bei einer Vielzahl von Patienten mit V600- und Nicht-V600-Mutationen erzielt. Ich freue mich auf weitere Studien zu Plixorafenib, um Patienten mit dringendem ungedecktem Bedarf zu helfen.“

Im März 2023 erhielt Plixorafenib den Orphan Drug Designation Status der U.S. Food and Drug Administration für die Behandlung von primären ZNS-Malignomen. Im September 2022 erteilte die Behörde die Fast-Track-Zulassung von Plixorafenib für die Behandlung von Patienten mit Krebserkrankungen, die BRAF-Mutationen der Klasse 1 (V600) und der Klasse 2 (einschließlich Fusionen) aufweisen und frühere Therapien bereits ausgeschöpft haben.

Informationen zu den Präsentationen bei der ASCO 2023

Mündliche Präsentation
Titel: Safety and efficacy of the novel BRAF inhibitor FORE8394 in patients with advanced solid and CNS tumors: Results from a phase 1/2a study
Präsentatorin: Macarena de la Fuente, MD, University of Miami Sylvester Comprehensive Cancer Center
Session-Titel: Developmental Therapeutics – Molecularly Targeted Agents and Tumor Biology
Datum und Uhrzeit der Präsentation: Montag, 5. Juni 2023, 8.00 Uhr bis 11.00 Uhr CDT
Abstract-Nr.: 3006

Posterpräsentation
Titel: Dose optimization of novel BRAF inhibitor FORE8394 based on PK and efficacy results
Präsentator: Eric Sherman, MD, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Session-Titel: Developmental Therapeutics – Molecularly Targeted Agents and Tumor Biology
Datum und Uhrzeit der Präsentation: Samstag, 3. Juni 2023, 8.00 Uhr bis 11.00 Uhr CDT
Abstract-Nr.: 3106

Über Plixorafenib (FORE8394)

Plixorafenib ist ein neuartiger, niedermolekularer, oral verfügbarer selektiver Inhibitor der nächsten Generation von mutiertem BRAF. Er wurde entwickelt, um ein breites Spektrum von BRAF-Mutationen zu bekämpfen und zugleich Wildtyp-Formen von RAF zu verschonen. Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass sein einzigartiger Wirkmechanismus nicht nur die konstitutiv aktiven BRAFV600-Monomere hemmt, auf die die RAF-Inhibitoren der ersten Generation abzielen, sondern auch konstitutiv aktive, dimere BRAF-Klasse-2-Mutanten, Fusionen, Spleißvarianten und andere unterdrückt. Im Gegensatz zu RAF-Inhibitoren der ersten Generation führt Plixorafenib nicht zu einer paradoxen Aktivierung des RAF/MEK/ERK-Signalwegs. Als „Paradox Breaker“ könnte Plixorafenib daher die erworbene Resistenz gegen aktuelle RAF-Inhibitoren behandeln und generell eine verbesserte Sicherheit und länger anhaltende Wirksamkeit als RAF-Inhibitoren der ersten Generation bieten.

Über FORE Biotherapeutics

FORE Bio ist ein Biotechnologieunternehmen für Präzisionsonkologie, das sich auf die Entwicklung innovativer Therapien konzentriert, die bessere Behandlungsergebnisse für Krebspatienten ermöglichen. Das Hauptprodukt Plixorafenib ist ein BRAF-Inhibitor der Klassen 1/V600 und 2 mit nachgewiesener klinischer Sicherheit und frühen Wirksamkeitssignalen in einer laufenden klinischen Phase-1/2a-Studie. Durch den Einsatz einer eigenen Plattform für funktionelle Genomik, mit der ein breites Spektrum an bekannten Mutationen für krebsauslösende Gene untersucht werden kann, optimiert das FuE-Team von Fore die Arzneimittelentwicklung, indem es bestehende Wirkstoffe mit bekannten klinischen Profilen und einem klaren Weg durch die klinische Entwicklung identifiziert, um neue Medikamente für Patienten ohne Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln. Weitere Informationen finden Sie auf www.fore.bio. Folgen Sie uns auf Twitter und LinkedIn.

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