Basilea berichtet über präklinische Daten zu Onkologiekandidaten BAL0891,
Derazantinib und Lisavanbulin auf der AACR Jahrestagung
Basel, 13. April 2022
Basilea Pharmaceutica AG (SIX: BSLN), ein biopharmazeutisches Unternehmen mit
bereits vermarkteten Produkten, und dem Ziel, Patienten zu helfen, die an
Infektionen oder Krebs erkrankt sind, gab heute bekannt, dass auf der
Jahrestagung der American Association of Cancer Research (AACR), die vom 8.-13.
April 2022 in New Orleans, USA, stattfand, präklinische Daten zur
Anti-Krebs-Aktivität ihrer drei Medikamentenkandidaten für die Krebstherapie
präsentiert wurden.
BAL0891 ist ein potenzieller First-in-Class Mitose-Checkpoint-Inhibitor (MCI),
der die anomale Teilung von Tumorzellen forciert und so zu deren Absterben
führt. Ein Poster zeigte In-vitro-Daten zur Aktivität von BAL0891 gegenüber
seinen Targets, der Threonin-Tyrosin-Kinase (TTK) und der Polo-like-Kinase 1
(PLK1). Die Aktivität von BAL0891 führte zu einem schnelleren Zerfall des
Spindle-Assembly-Checkpoints während der Mitose, als bei TTK- oder
PLK1-spezifischen Inhibitoren alleine. Dies war verbunden mit einer breiten
krebshemmenden Wirkung in verschiedenen, unter anderem von Brust-, Magen- und
Darmkrebs abgeleiteten Tumorzelllinien. Daten auf einem zweiten Poster
bestätigten die gute Verträglichkeit und starke Anti-Krebs-Aktivität von
BAL0891 als Einzelwirkstoff in einer Reihe von patientenbasierten
In-vivo-Modellen (PDX) für dreifach negativen Brustkrebs. In einer
signifikanten Zahl dieser PDX-Modelle wurde eine vollständige Rückbildung des
Tumors beobachtet, was die weitere Entwicklung von BAL0891 für die Behandlung
von Tumoren beim Menschen unterstützt. Die präsentierten Daten auf beiden
Postern wurden in Zusammenarbeit mit dem holländischen
Präzisionsmedizin-Unternehmen NTRC B.V. generiert, von dem Basilea den
Wirkstoffkandidaten einlizenziert hat.
Dr. Laurenz Kellenberger, Chief Scientific Officer von Basilea, sagte: «Die
auf der AACR-Jahrestagung gezeigten Daten bestätigen die differenzierten
Profile unserer Medikamentenkandidaten. Die In-vitro- und In-vivo-Daten zu
BAL0891 sind eine weitere Bestätigung des neuartigen Wirkmechanismus unseres
Wirkstoffs und dessen starke Aktivität als Einzelwirkstoff. Besonders
überzeugend ist die Aktivität von BAL0891 in Modellen für dreifach negativen
humanen Brustkrebs, einer schwer zu behandelnden Krebsart mit hohem
medizinischen Bedarf.»
Weitere In-vitro- und In-vivo-Daten wurden zu Derazantinib präsentiert. Diese
bestätigen eine vergleichbare Empfindlichkeit von FGFR1-3 und dem
Kolonie-stimulierenden-Faktor-1-Rezeptor (CSF1R) gegenüber Derazantinib. CSF1R
spielt eine wichtige Rolle bei der Anti-Tumor-Immunantwort auf
PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren, die zur Krebstherapie eingesetzt werden. Bei
In-vivo-Tumormodellen mit hohem CSF1R-Level wurde ein partielles Ansprechen auf
Derazantinib beobachtet, im Gegensatz zu einem anderen FGFR-Inhibitor ohne
Aktivität gegenüber CSF1R. In einem immunologisch kompetenten Brustkrebsmodell
zeigte Derazantinib eine synergistische Wirkung in Kombination mit einem
PD-L1-Antikörper. Dies unterstreicht die Bedeutung der zusätzlichen
CSF1R-Inhibition. Im Vergleich zu den Einzelwirkstoffen erhöhte die Kombination
die Wirksamkeit gegen den Primärtumor sowie Leber- und Lungenmetastasen. Zudem
führte die Kombination zu einer verstärkten Aktivierung der immunologischen
Mikroumgebung im Primärtumor.
Schliesslich wurden auch präklinische Daten zu Avanbulin vorgestellt, dem
aktiven Bestandteil von Basileas Tumor-Checkpoint-Controller Lisavanbulin. In
vitro führte die Behandlung mit Avanbulin zu einer hohen Anti-Tumor-Aktivität
in Modellen für diffus grosszelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), was auf eine
potenzielle Eignung von Lisavanbulin für die Behandlung von Lymphom-Patienten
hindeuten könnte. Diese Daten wurden in Zusammenarbeit mit Prof. Bertoni vom
Institute of Oncology Research der USI (Università della Svizzera italiana) in
Bellinzona, Schweiz, generiert. Auf der AACR Jahrestagung 2022 präsentierte
Poster zu Basileas Onkologiekandidaten Abstract #
Autoren/Titel 5646
5645
5501
2575 / 14
E. Zanini, N. Forster-Gross, F. Bachmann, N. Willemsen-Seegers, J. De Man,
G. J. R. Zaman, R. C. Buijsman, A. Groner, M. Roceri, K. Burger, P. McSheehy,
L Kellenberger, H. A. Lane
BAL0891: A novel, small molecule, dual TTK/PLK1 mitotic checkpoint inhibitor
(MCI) that drives aberrant tumor cell division
H. A. Lane, F. Bachmann, E. Zanini, P. McSheehy, K. Litherland,
N. Forster-Gross, L. Bury, D. Vu-Pham, J. de Man, W. E. van Riel,
G. J. R. Zaman, R. C. Buijsman, L. Kellenberger
BAL0891: A novel dual TTK/PLK1 mitotic checkpoint inhibitor (MCI) that drives
aberrant tumor cell division resulting in potent anti-cancer activity
M. El Shemerly, L. Kellenberger, E. Zanini, H. Lane, P. McSheehy
Derazantinib, an FGFR1-3 inhibitor, inhibits CSF1R in macrophages and tumor
cell lines and synergizes with a PDL1-antibody in an FGFR-driven murine
syngeneic model
F. Spriano, L. Aresu, L. Cascione, A. J. Arribas, N. Forster-Gross,
F. Bachmann, H. Lane, F. Bertoni
Avanbulin, the active moiety of the tumor checkpoint controller lisavanbulin
(BAL101553) has anti-lymphoma activity
Für weitere Informationen besuchen Sie bitte
https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2022/
Über BAL0891
BAL0891, ein erster Vertreter einer neuen Klasse von
Mitose-Checkpoint-Inhibitoren (MCI), forciert die Mitose von Zellen, ohne
diesen genügend Zeit für die korrekte Anordnung und Aufteilung der Chromosomen
zu geben. Dies resultiert in einer fehlerhaften Zellteilung, was zum Absterben
von Tumorzellen führt. Die Substanz ist ein neuartiger dualer Inhibitor der
Threonin-Tyrosin-Kinase (TTK) und der Polo-like Kinase 1 (PLK1). Während der
Mitose aktivieren TTK und PLK1 gemeinsam den Spindle-Assembly-Checkpoint (SAC),
dessen Funktion es ist, bei der Zellteilung die korrekte Anordnung und
Aufteilung der Chromosomen zu steuern. Die duale Wirkung von BAL0891 verursacht
einen schnellen Zerfall des SAC, wodurch sich die Tumorzellen zu früh teilen
und absterben. BAL0891 zeigte Anti-Krebs-Aktivität in vitro in verschiedenen
Tumor-Zelllinien und in vivo als Monotherapie in Modellen solider menschlicher
Tumore. Basilea hat BAL0891 vom niederländischen Präzisionsmedizin-Unternehmen
NTRC B.V. einlizenziert.
Über Derazantinib
Derazantinib ist ein in der Entwicklung befindlicher oraler, niedermolekularer
Inhibitor der FGFR-Kinasen-Familie mit starker Aktivität gegenüber FGFR1, 2 und
3. 1 FGFR-Kinasen sind wichtige Treiber der Proliferation, Differenzierung und
Migration von Zellen. Aberrationen des FGFR-Gens, d.h. Veränderungen wie
beispielsweise Genfusionen, Mutationen sowie Überexpression (Amplifikationen),
wurden als potenziell wichtige therapeutische Angriffspunkte für verschiedene
Krebsarten identifiziert, darunter intrahepatisches Cholangiokarzinom (iCCA),
Urothelkarzinom, Magen-, Brust- und Lungenkrebs. 2 Bei diesen Krebsarten wurden
in 5 % bis 30 % der Fälle FGFR-Veränderungen nachgewiesen. 3
Darüber hinaus hemmt Derazantinib die Kinase-Aktivität des
Kolonie-stimulierenden-Faktor-1-Rezeptors (CSF1R). 1 , 4 Die CSF1R-vermittelte
Signalübertragung ist wichtig für die Funktion tumorfördernder Makrophagen und
wurde daher als potenzieller Angriffspunkt für Krebsmedikamente identifiziert.
5 Präklinische Daten haben gezeigt, dass die Verringerung der Zahl von
Tumor-Makrophagen aufgrund einer CSF1R-Blockade Tumore empfindlicher gegenüber
einer T-Zell-vermittelten Checkpoint-Immuntherapie macht, einschliesslich von
Behandlungsansätzen, die gegen PD-L1/PD-1 gerichtet sind. 6 , 7
In einer früheren Biomarker-gestützten Phase-1/2-Studie in iCCA-Patienten,
zeigte der Medikamentenkandidat Antitumor-Aktivität und ein handhabbares
Sicherheitsprofil. 8 In den USA und der EU hat Derazantinib Orphan-Drug-Status
für iCCA. Basilea führt derzeit drei klinische Studien mit Derazantinib durch.
Die erste Studie, FIDES-01, ist eine Phase-2-Studie zur Behandlung von
Patienten mit inoperablem oder fortgeschrittenem iCCA. Sie umfasst eine Kohorte
von Patienten mit FGFR2-Fusionen und eine weitere Kohorte mit Patienten mit
FGFR2-Mutationen oder -Amplifikationen. 9 Die zweite Studie, FIDES-02, ist eine
Phase-1/2-Studie mit dem Ziel, Derazantinib als Einzelwirkstoff und in
Kombination mit Roches PD-L1-Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab bei Patienten
mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom zu untersuchen, bei dem Aberrationen der
FGFR-Gene festgestellt wurden, einschliesslich metastasierender oder
rezidivierender, inoperabler Erkrankungsformen. 1 0 Die dritte Studie,
FIDES-03, ist eine Phase-1/2-Studie, in der Derazantinib als Einzelwirkstoff
und in Kombination mit Lillys Anti-VEGFR2-Antikörper Ramucirumab und Paclitaxel
oder mit Roches PD-L1-Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab bei Patienten mit
fortgeschrittenem Magenkrebs mit Aberrationen der FGFR-Gene erprobt wird. 1 1
Basilea hat Derazantinib von ArQule Inc. lizenziert, einer hundertprozentigen
Tochtergesellschaft von Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USA.
Über Lisavanbulin (BAL101553)
Basileas Onkologie-Medikamentenkandidat Lisavanbulin (BAL101553, das Prodrug
des Wirkstoffs BAL27862) 1 2 wird derzeit für die potenzielle Behandlung von
Glioblastom entwickelt. 1 3 , 1 4 , 1 5 In präklinischen Studien zeigte
Lisavanbulin In-vitro- und In-vivo-Wirksamkeit in verschiedenen
behandlungsresistenten Krebsmodellen, darunter auch solchen Tumoren, die auf
konventionelle Medikamente und Strahlentherapie nicht ansprachen. 1 6 , 1 7 ,
18
Lisavanbulin verteilt sich effizient im Hirngewebe und zeigte
Antikrebs-Aktivität in Glioblastom-Modellen. 19 , 2 0 In präklinischen Studien
wurde das «End-binding Protein 1» (EB1) als potenzieller Biomarker für das
Ansprechen auf den Wirkstoff in Glioblastoma-Modellen identifiziert und in
Gewebeproben von Glioblastom-Patienten erwiesen sich rund 5 % als stark
EB1-positiv. 2 1 , 2 2 Bei den Nicht-Glioblastom-Tumortypen zeigten die
Gewebeproben von Medulloblastomen und Neuroblastomen die stärkste Expression
von EB1. Dies sind Krebsarten, die vor allem bei pädiatrischen Patienten
auftreten. EB1-positive Färbungen wurden ausserdem in Gewebeproben von
Patienten mit metastasierendem Melanom (Hautkrebs) gefunden. Weitere Tumore,
darunter nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Darmkrebs und dreifach-negativer
Brustkrebs, zeigten eine etwas geringere EB1-Färbung. 2 3 Die aktive
Wirksubstanz BAL27862 bindet an die Colchicin-Bindungsstelle von Tubulin, was
spezifische Auswirkungen auf die Anordnung der Mikrotubuli hat. 25 Dadurch
kommt es zur Aktivierung des sogenannten « Spindle-Assembly-Checkpoints» , was
das Absterben von Tumorzellen fördert. 2 4
Über Basilea
Basilea ist ein im Jahr 2000 mit Hauptsitz in der Schweiz gegründetes
biopharmazeutisches Unternehmen mit bereits vermarkteten Produkten. Unser Ziel
ist es, innovative Medikamente zu entdecken, zu entwickeln und zu vermarkten,
um Patienten zu helfen, die an Infektionen durch Bakterien und Pilze oder Krebs
erkrankt sind. Mit Cresemba und Zevtera haben wir erfolgreich zwei Medikamente
für den Einsatz im Spital auf den Markt gebracht: Cresemba zur Behandlung von
invasiven Pilzinfektionen und Zevtera für die Behandlung schwerer bakterieller
Infektionen. In klinischen Studien erproben wir zwei potenzielle Medikamente
für die gezielte Behandlung verschiedener Krebserkrankungen. Zudem haben wir in
unserem Portfolio mehrere präklinische Wirkstoffkandidaten für die beiden
Bereiche Antiinfektiva und Onkologie. Basilea ist an der Schweizer Börse SIX
Swiss Exchange kotiert (Börsenkürzel SIX: BSLN).
Besuchen Sie bitte unsere Webseite basilea.com.
Ausschlussklausel
Diese Mitteilung enthält explizit oder implizit gewisse zukunftsgerichtete
Aussagen wie «glauben», «annehmen», «erwarten», «prognostizieren», «planen»,
«können», «könnten», «werden» oder ähnliche Ausdrücke betreffend Basilea
Pharmaceutica AG und ihrer Geschäftsaktivitäten, u.a. in Bezug auf den
Fortschritt, den Zeitplan und den Abschluss von Forschung und Entwicklung sowie
klinischer Studien mit Produktkandidaten. Solche Aussagen beinhalten bekannte
und unbekannte Risiken und Unsicherheitsfaktoren, die zur Folge haben können,
dass die tatsächlichen Ergebnisse, die finanzielle Lage, die Leistungen oder
Errungenschaften der Basilea Pharmaceutica AG wesentlich von denjenigen Angaben
abweichen können, die aus den zukunftsgerichteten Aussagen hervorgehen. Diese
Mitteilung ist mit dem heutigen Datum versehen. Basilea Pharmaceutica AG
übernimmt keinerlei Verpflichtung, zukunftsgerichtete Aussagen im Falle von
neuen Informationen, zukünftigen Geschehnissen oder aus sonstigen Gründen zu
aktualisieren. Derazantinib, Lisavanbulin und BAL0891 und deren Einsatz dienen
der Forschung und sind nicht von einer Zulassungsbehörde für irgendeine
Anwendung zugelassen worden. Wirksamkeit und Sicherheit sind bislang nicht
belegt. Die aufgeführten Informationen sind nicht als Anwendungsempfehlung zu
verstehen. Die Relevanz von Erkenntnissen aus nicht-klinischen/präklinischen
Studien für den Menschen wird derzeit untersucht.
Für weitere Informationen kontaktieren Sie bitte: Dr. Peer Nils Schröder
Head of Corporate Communications & Investor Relations
Telefon
+41 61 606 1102 E-Mail media_relations@basilea.com
investor_relations@basilea.com
Diese Pressemitteilung ist unter www.basilea.com abrufbar.
Quellenangaben T. G. Hall, Y. Yu, S. Eathiraj et al. Preclinical activity of
ARQ 087, a novel inhibitor targeting FGFR dysregulation. PLoS ONE 2016, 11 (9),
e0162594 R. Porta, R. Borea, A. Coelho et al. FGFR a promising druggable target
in cancer: Molecular biology and new drugs. Critical Reviews in
Oncology/Hematology 2017 (113), 256-267 T. Helsten, S. Elkin, E. Arthur et al.
The FGFR landscape in cancer: Analysis of 4,853 tumors by next-generation
sequencing. Clinical Cancer Research 2016 (22), 259-267 P. McSheehy,
F. Bachmann, N. Forster-Gross et al. Derazantinib (DZB): A dual
FGFR/CSF1R-inhibitor active in PDX-models of urothelial cancer. Molecular
Cancer Therapeutics 2019 (18), 12 Supplement, pp. LB-C12 M. A. Cannarile,
M. Weisser, W. Jacob et al. Colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R)
inhibitors in cancer therapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2017, 5:53
Y. Zhu, B. L. Knolhoff, M. A. Meyer et al. CSF1/CSF1R Blockade reprograms
tumor-infiltrating macrophages and improves response to T cell checkpoint
immunotherapy in pancreatic cancer models. Cancer Research 2014 (74), 5057-5069
E. Peranzoni, J. Lemoine, L. Vimeux et al. Macrophages impede CD8 T cells from
reaching tumor cells and limit the efficacy of anti–PD-1 treatment. Proceedings
of the National Academy of Science of the United States of America 2018 (115),
E4041-E4050 V. Mazzaferro, B. F. El-Rayes, M. Droz dit Busset et al.
Derazantinib (ARQ 087) in advanced or inoperable FGFR2 gene fusion-positive
intrahepatic cholangiocarcinoma. British Journal of Cancer 2019 (120), 165-171.
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01752920 FIDES-01: ClinicalTrials.gov
Identifier: NCT03230318. FIDES-02: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04045613
FIDES-03: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04604132 J. Pohlmann, F. Bachmann,
A. Schmitt-Hoffmann et al. BAL101553: An optimized prodrug of the microtubule
destabilizer BAL27862 with superior antitumor activity. Cancer Research 2011,
71 (8 Supplement), Abstract 1347 ClinicalTrials.gov identifier: NCT02490800; C.
Tiu, S. Derby, N. Md. Haris et al. The potential utility of end-binding protein
1 (EB1) as response-predictive biomarker for lisavanbulin: A phase 2 study of
lisavanbulin (BAL101553) in adult patients with recurrent glioblastoma. Journal
of Clinical Oncology 2021, 39 (15 Supplement, TPS2068) ClinicalTrials.gov
Identifier: NCT03250299 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02895360 A. Sharmq,
A. Broggini-Tenzer, V. Vuong et al. The novel microtubule targeting agent
BAL101553 in combination with radiotherapy in treatment-refractory tumor
models. Radiotherapy Oncology 2017 (124), 433-438 G. E. Duran, H. Lane,
F. Bachmann et al. In vitro activity of the novel tubulin active agent BAL27862
in MDR1(+) and MDR1(-) human breast and ovarian cancer variants selected for
resistance to taxanes. Cancer Research 2010, 70 (8 supplement), Abstract 4412
F. Bachmann, K. Burger, G. E. Duran et al. BAL101553 (prodrug of BAL27862): A
unique microtubule destabilizer active against drug refractory breast cancers
alone and in combination with trastuzumab. Cancer Research 2014, 74 (19
supplement), Abstract 831 A. Schmitt-Hoffmann, D. Klauer, K. Gebhardt et al.
BAL27862: a unique microtubule-targeted agent with a potential for the
treatment of human brain tumors. Molecular Cancer Therapeutics 2009, 8 (12
Supplement), C233 A. C. Mladek, J. L. Pokorny, H. Lane et al. The novel
tubulin-binding 'tumor checkpoint controller' BAL101553 has anti-cancer
activity alone and in combination treatments across a panel of GBM
patient-derived xenografts. Cancer Research 2016, 76 (14 Supplement), Abstract
4781 R. Bergès, A. Tchoghandjian, S. Honoré et al. The novel tubulin-binding
checkpoint activator BAL101553 inhibits EB1-dependent migration and invasion
and promotes differentiation of glioblastoma stem-like cells. Molecular Cancer
Therapeutics 2016 (15), 2740-2749 M. Skowronska, C. Tiu, A. Tzankov et al.
Expression of end-binding protein 1 (EB1), a potential response-predictive
biomarker for lisavanbulin, in glioblastoma and various other solid tumor
types. Journal of Clinical Oncology 2021, 39 (15 Supplement, 3118) A. E. Prota,
F. Danel, F. Bachmann et al. The novel microtubule-destabilizing drug BAL27862
binds to the colchicine site of tubulin with distinct effects on microtubule
organization. Journal of Molecular Biology 2014 (426), 1848-1860 F. Bachmann,
K. Burger, H. Lane. BAL101553 (prodrug of BAL27862): the spindle assembly
checkpoint is required for anticancer activity. Cancer Research 2015, 75 (15
Supplement), Abstract 3789
Anhang Pressemitteilung (PDF)
